Rimegepant estas la sola CGRP-receptora antagonisto en la mondo, kiu utiligas patentitan buŝe diseriĝantan tablojdan teknologion kaj estas la unua medikamento en la mondo, kiu povas esti uzata por kaj la traktado kaj la preventado de akutaj migrenaj atakoj.
La 27-an de februaro 2020, la Usona Administracio pri Nutraĵoj kaj Medikamentoj (FDA) aprobis la merkatadon de remdesivir panicol sulfataj tablojdoj sub la markonomo Nurtec® ODT.
Ĝis nun, la ĉefaj sintezaj vojoj al la aktiva farmacia ingredienco remepirido estas du vojoj malkaŝitaj de la originala fabrikanto, Bristol-Myers Squibb, uzante (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-9-[[triizopropilsilil]oksi]-5H-cikloheptatrienpiridin-5-ono (komponaĵo 1) kiel startmaterialo.
Metodo 1: Remegapan estas preparita per ses-ŝtupa reakcio, kiu implikas, interalie: redukton de la ketona grupo per natria borohidrido, klorigon de la hidroksila grupo per trifenilfosfino kaj N-klorosukcinimido, anstataŭigon de la kloratomo per natria azido, desilikonigon per tetrabutilammonia fluorido, kupladon, kaj redukton de la azida grupo per trimetilfosfino. La metodo estas montrita sube (Fig. 3):
Vojo 2: Uzante kombinaĵon 1 kiel la startmaterialon, remepamo estas sintezita en tri paŝoj (unupaŝa reakcio de tetraizopropoksitanio, alumino-tero, kaj paladio sur karbono por produkti la ŝlosilan intermediaton 2a, deprotekto por produkti la ŝlosilan intermediaton 2b, kaj kuplado). La vojo estas montrita sube (Figuro 4):
Kiel videblas el la struktura formulo, la aktiva farmacia ingredienco Remegapan-molekulo havas tri kiralajn centrojn. Krei kiralan aminon ĉe la 5-pozicio de cikloheptano prezentas signifan defion por pligrandigi la produktadon de la aktiva farmacia ingredienco. Plia esplorado fokusiĝos al plibonigo de la sintezprocezo por ŝlosilaj intermediatoj 2a/2b.
Patento CN114957247A priskribas metodon por prepari ŝlosilajn intermediatojn 2a/2b: uzante kombinaĵon 3a kiel startmaterialon, okazas stereoselektiva ringomalferma reakcio kun Lewis-reakciilo por formi kombinaĵon 3b, kiu poste spertas Suzuki-reakcion, silanigan protekton, anstataŭigon kaj deprotekton por doni la ŝlosilan intermediaton 2b kun proksimume 54% totala rendimento. La metodo estas montrita sube (Figuro 5):
Patento CN116768938A priskribas metodon por prepari la ŝlosilan interprodukton 2a: uzante la karbonilan kombinaĵon (4a) kiel startmaterialon, la interprodukto 1 estas preparita per redukto, TIPS-protekto, kaj reakcio kun 2,3-difluorobrombenzeno. La interprodukto 1 spertas nesimetrian redukto-aminigan reagon sub la ago de FeⅡ/EDTA-kompleksiga katalizilo kaj poste spertas amonolizon kun 20% akva amoniako por produkti la ŝlosilan interprodukton 2a (Figuro 6a).
En alia literaturo (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), metodo por prepari la ŝlosilan interprodukton 2b estas priskribita: uzante kombinaĵon 2 kiel krudmaterialon, la ŝlosila interprodukto 2b estas akirita per AlⅢ/EDTA katalizo. La metodo estas jena (Fig. 6b):
Patentoj CN116640811A/CN116083385A priskribas metodon por prepari ŝlosilajn intermediatojn 2a/2b: uzante kombinaĵon 1/2 kiel startmaterialon, ŝlosilaj kiralaj intermediatoj 2a/2b estas rekte generitaj per unupaŝa transaminaza reakcio. Ĉi tiu procezo ne nur havas mallongan sintezan paŝon, sed ankaŭ signife plibonigas la kiralan selektivecon kaj rendimenton de ŝlosilaj intermediatoj 2a/2b. Krome, la preparmetodo karakteriziĝas per mildaj reakciaj kondiĉoj kaj sekuraj post-prilaboraj operacioj, kio plenumas la postulojn de industria produktado (Fig. 7).
Kirala alkohola kombinaĵo 4b estas antaŭulo al ŝlosilaj kiralaj aminaj intermediatoj 2a/2b. Nuntempe, publike haveblaj sintezaj vojoj falas en du kategoriojn: kemiaj kaj kemoenzimaj.
En la literaturo (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), la firmao kiu faris la originalan studon priskribis vojon por sintezi 4b per nesimetria redukto: uzante dimetilan 2,3-piridindikarboksilaton (5a) kiel startmaterialon, la intermediato 4a estis akirita per Dieckmann-cikligo kaj dekarboksiligreago, kaj poste la kirala alkohola kombinaĵo estis sintezita per nesimetria redukto uzante metalan katalizilon Rh-(R-Binapino)(COD)BF₄ kun konvertiĝo de 100% kaj ee≥99.9% (Fig. 8).
Komence, la esplorfirmao menciis en patento CN102066358B, ke la diketona kombinaĵo (4a) estis reduktita al 4b per enzima metodo, sed ne malkaŝis specifajn informojn pri la reakcio; poste, estis raportite en la literaturo (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) ke la diketona kombinaĵo estis reduktita al 4b sub la katalizo de ketona reduktazo ES-KRED-119 kun reakcia rendimento de 81% kaj ee-valoro de 99.2% (Figuro 9).
La ketona reduktazo ES-KRED-119 uzata en la supre menciita enzima metodo estis aĉetita de Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical modifis la enzimon en patento CN202410502187.9, kaj la substrata koncentriĝo povas atingi 100 g/L.
Enzima nesimetria redukto pli bone konvenas al la industriaj postuloj por la sintezo de kiralaj alkoholaj kombinaĵoj (4b). Postaj studoj fokusiĝis al plibonigo de kataliziloj aŭ rastrumo kaj optimumigo de ketonreduktazoj, kiuj ne estos detale diskutitaj ĉi tie.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. Metodo por produkti CGRP-receptoran antagoniston cikloheptapiridinon: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, et al. Sintezaj metodoj por rimegepanto kaj ĝiaj intermediatoj: Ĉinio, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metodo por prepari feran katalizilon kaj mezan produkton de rimexam: Ĉinio, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Antaŭstudo pri la sinteza teknologio de fluorizita kirala parto de CGRP-receptora antagonisto Remegapan per nesimetria kataliza aminiga metodo [J]. Ĝeĝjanga Kemia Industrio, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metodo por prepari rimekzamenan mezan: Ĉinio, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, et al. Tre efika sintezo de ŝlosilaj polimeraj intermediatoj uzante modifitan transaminazon [J]. Organic Process Research and Development, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, et al. Efika kaj skalebla enantioselektiva sintezo de CGRP-antagonistoj [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Averto: Ĉi tiu artikolo estas reproduktita de Yaozhi.com. La bildoj kaj teksto estas kopirajtitaj de iliaj originalaj aŭtoroj. Ĉi tiu reproduktaĵo estas nur por informaj celoj kaj ne reflektas la vidpunktojn de ĉi tiu platformo. Se vi havas demandojn pri la enhavo, kopirajto aŭ aliaj aferoj, bonvolu lasi mesaĝon sur ĉi tiu platformo, kaj ni respondos ilin kiel eble plej baldaŭ.
Kopirajto © 2009-2026 YAOZH.COM. Ĉiuj rajtoj rezervitaj. Ministerio pri Industrio kaj Informa Teknologio Registra Numero: ICP10200070-3
Permesilnumero por la provizado de valor-aldonitaj telekomunikaj servoj per la Interreto: YuB2-20120028. Atestilo pri kvalifiko por la provizado de informoj pri medikamentoj per la Interreto: (Yu)-Komerca-2021-0017
Retejoj de Yaozhi: Yaozhi.com | Yaozhi Novaĵoj | Yaozhi Lerneja Salono | Yaozhi Media | Yaozhi Datumoj | Firmaaj Kvalifikoj | Kontaktu Nin
Kopirajto © 2009-2026 YAOZH.COM. Ĉiuj rajtoj rezervitaj. Ministerio pri Industrio kaj Informa Teknologio Registra Numero: ICP10200070-3
Afiŝtempo: 23-a de januaro 2026